Blood：去甲基化治疗不甘心后，MDS应如何治疗？

去磷酸化抑制剂 （HMAs） 索科利夫卡锥体苯甲酸和地西他丰是病变病变异常综合症（MDS）的规格放射治疗，极低毒 、可游离肥胖症减低（HI）和延长老年病人肉食动质，但不用替换成克林，如不与肾脏肾脏内植入（HSCT）牵头亦不用治愈MDS。诊断实践之中，HMAs有放射治疗重排并能长期依靠放射治疗重排的MDS 病人欠缺一半，一般来说只能依靠6-24个月底，发作难治病人的肉食动质较长。意大利Santini副教授在BLOODMagazine以4份个案告一段落了对HMA败北MDS放射治疗的详细阐述。个案1便是无科学数据分析但都会，如何放射治疗HMA败北病人？（极低危MDS）病人女，70岁，IPSS之中危II MDS，伴多系病变异常（三体8和18%病变【BM】零碎细锥体内，SRSF2和ASXL1特异持续性），参与科学数据分析赋予8时间段规格静脉注射索科利夫卡锥体苯甲酸+艾曲波纳放射治疗，结果之中持续性粒细锥体内减低，骨髓无减低，病变零碎细锥体内轻度减低，病人无胃癌，一般平衡状态好。后期随访断定外周血零碎细锥体内4%，病变十分困难为30% 零碎细锥体内。当时并无相关科学数据分析，病人Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月底后，该病人单单现比较严重骨髓减低，赋予半相合植入，植入之前未抗生素，；大氟将近拉丰+白消安+噻替派来后处理。植入成功，1级急持续性GVHD，慢持续性GVHD无须要麦考酚酯、环锥体素和环磷酰酮放射治疗。2个月底内，该病人血细锥体内计算恢复正常，病变内无零碎细锥体内，Karnowsky评分90%。该病人HMA败北后十分困难为AML，以年过且疾病未操纵平衡状态下赋予植入放射治疗，再次取得16个月底肉食动质。因此，很值得思考植入在此类病人之中的功用。个案2便是无科学数据分析但都会，如何放射治疗HMA败北病人？ （极低危MDS）病人女，80岁，诊断MDS伴多系病变异常，三体8，4% BM零碎细锥体内，IPSS INT-1，IPSS-R 之中危，不时须要输血。红细锥体内填充刺激剂（ESA）放射治疗2个月底无效，下定义为难治，赋予索科利夫卡锥体苯甲酸100 mg/m2皮射3个月底，无HI，赋予9个月底规格静脉注射索科利夫卡锥体苯甲酸放射治疗，疾病稳定12个月底后Hb和ANC再次减低，实为十分困难，病变穿刺及活检可知病变病变极度减极低，但零碎细锥体内未减低，细锥体内生物化学可知三体8，新断定del5q，予促红素放射治疗，Hb短暂正常后又须要输血放射治疗。梅那度酮10mg/d放射治疗6个月底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，骨髓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受损。极低风险MDS贫血病人对ESAs放射治疗有重排须要要几周时间段，使用HMA之前至少须要放射治疗8周，HMA败北后要继续全面检验病变及细锥体内生物化学，但都会有新断定。长期HMAs放射治疗较少游离病变极低病变，异常克林病变使得载体放射治疗有了机都会。HMAs放射治疗管理制度HMAs放射治疗之中须要进；大管理制度以尽量避免放射治疗败北，还包括无论如何的抑制剂静脉注射、使用方案、检验时间段和明确耐药持续性下定义等。上文之中的个案2则都会地确认了放射治疗败北。检验时间段MDS放射治疗重排的最后检验结果不宜在规格静脉注射地西他丰20mg/m2/d×5天 每4周，或索科利夫卡锥体苯甲酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6时间段后，则都会检验可能都会无法检测单单可能都会单单现的放射治疗重排，而HMAs放射治疗重排大一小在4－6时间段时取得，也有可能都会更加晚。则都会停止放射治疗可致放射治疗重排快速丧失，再次HMAs放射治疗一般来说无效。HMA放射治疗期间须要密切随访，一般来说才可简单监测是否再次发生比较严重血细锥体内减低和/单单现零碎细锥体内。病变检验每隔≥6个月底，如有实为十分困难可提之前检验。静脉注射和使用方案虽然几种HMAs百分比和使用方案已进；大过检验，但各数据分析得单单的结果某种程度内部矛盾，且却是大型随机数据分析数据。强化HMA放射治疗二线放射治疗时，经验持续性将HMAs与其他抑制剂如组蛋白去乙酰化复合质减缓剂、来那度酮或细锥体内质牵头，对结果并无特别是在减低功用。目之前有3期数据分析将HMAs与pevonedistat或venetoclax牵头使用二线放射治疗MDS。HMA耐药持续性下定义即使HMA放射治疗方案无论如何、病患足够，仍都会发生放射治疗败北：（1）原发耐药持续性：放射治疗后无HI，十分困难为AML（＞20% BM零碎细锥体内），或十分困难为更加极低危MDS，或放射治疗4-6时间段疾病仍为稳定，或病变极低病变且全血细锥体内减低；（2）神经性耐药持续性：初始取得放射治疗重排 （CR、mCR、PR、HI）并依靠放射治疗，无放射治疗之终止或放射治疗每隔＞5周，单单现上述任何表现即为耐药持续性。无论是极低危还是极低危MDS，索科利夫卡锥体苯甲酸或地西他丰放射治疗皆可单单现耐药持续性，耐药持续性后放射治疗值得实质持续性数据分析，但HMAs耐药持续性组态尚能不明确，如果去磷酸化是HMAs主要功用组态，就须要堪其关注表型调节。DNA磷酸化DNA去磷酸化或过度磷酸化模式与HMAs放射治疗重排却是关联持续性，Santini副教授认为CMML地西他丰放射治疗重排可通过基线磷酸化区域（DMRs）计算是耐药持续性或放射治疗敏感。DMRs并非设于启动子，而是设于增强子和基因间区域，原发和神经性HMA耐药持续性的表型生物化学发生变化是否相同尚待实质持续性证实。数据分析看单单，肾脏之前体细锥体内（HPC）时间段静止与索科利夫卡锥体苯甲酸原发耐药持续性有关，由整联蛋白a5信号途径游离，这可能都会成为放射治疗各种因素。HMAs即便适当也不用铲除克林肾脏，但可恢复极低特异持续性负荷HPC的功能持续性肾脏，主要是因为发生变化了HPC亚克林骨架。核酸活化复合质和膜转运子受累也可因素HMA放射治疗重排，表明与核酸-三磷酸所含有关，进而致使地西他丰+锥体苯甲酸脱氨复合质减缓剂的不宜用。HMAs放射治疗重排和体特异持续性90%的MDS取得持续性体特异持续性都会因素表型生物化学、液压MDS病理生理学和HMA放射治疗重排/耐药持续性。TET2特异持续性与DNA过度磷酸化和HMA放射治疗重排相关，但与OS无关。DNMT3A特异持续性与去磷酸化同时共存时至少与HMA 放射治疗重排相关，所以DNA磷酸化数量是特异持续性因素HMA敏感持续性的主因。ASXL1特异持续性可计算放射治疗重排不佳和OS，TP53特异持续性值得注意与经常持续性结果相关。10天的地西他丰放射治疗可游离所有TP53特异持续性个案的放射治疗重排，看单单HMA敏感可能都会与TP53功能受损有关。特异体特异持续性不因素HMAs的放射治疗决策，但可预设换到用更加强或较弱的放射治疗方式而或是共存复制体特异持续性时换到用特异持续性减缓剂放射治疗。个案2有ASXL1特异持续性，植入可能都会是最佳为了让。放射治疗重排计算计算放射治疗重排和HMAs后肉食动质极为重要，可以调整核心内容的挽救持续性放射治疗。最近有人提单单HMA败北后计算结果的原理，即HMA后模型，包含６个变量：年龄、一般平衡状态、复杂细锥体内生物化学（＞3个异常）、病变零碎细锥体内＞20%、骨髓计算和输血相反。该模型虽已被证实，但不宜用尚能不广泛。该模型将HMA败北MDS病人分为极低危和极低危，之中位OS大致相同11.0和4.5个月底。HMA败北管理制度HMA败北后的放射治疗为了让很少，推荐科学数据分析，如果无法相关数据分析则换到用拥护放射治疗、促红细锥体内填充抑制剂（ESAs）、HSCT、极低或极低静脉注射抗生素、来那度酮和发生变化去磷酸化抑制剂放射治疗顺序。放射治疗败北后进；大新放射治疗决策时，却是须要要进；大完善的诊断检查、与病人和其护理人员者应有讨论、明确病人个人为了让、看法和意愿。最佳拥护放射治疗还包括ESAs、促骨髓填充抑制剂，可情况下一小个案的生活质量和肉食动质，堪其适使用平衡状态顶多或有比较严重胃癌病人。个案2年龄虽大，但平衡状态好且坚持放射治疗。HSCTMDS病人多超过70岁，有合并症且极度虚弱，至少小一小适宜植入，即便供者为了让更加广泛、后处理方案风险较少时亦如此，但HMA败北后；大HSCT的确可延长肉食动质。回顾持续性分析看单单，3年无发作肉食动质数万人为23.8%，但TP53特异持续性者在HSCT后肉食动质较顶多、发作较早于，因此却是须要要折衷此类病人植入的风险与获益。极低静脉注射抗生素强AML样抗生素使用HMA败北后MDS亦有引述，之中位肉食动质8.9个月底。近有数据分析引述，307举例MDS，31 %IPSS极低危组，HMA败北后赋予阿糖锥体苯甲酸+蒽环类抑制剂（7+3）、之中极低静脉注射阿糖锥体苯甲酸或核酸类似质放射治疗，之中位OS 10.8个月底，ORR 41%。经常持续性预后因素还包括经常持续性细锥体内生物化学、年龄≥65岁和之中静脉注射阿糖锥体苯甲酸，规格静脉注射氯法拉丰放射治疗HMA败北MDS时毒持续性不小。极低静脉注射抗生素HMA败北后极低静脉注射皮下ARA-C放射治疗却是优于拥护放射治疗，却是放射治疗重排，之中位OS为7.4个月底。ARA-C与其他抑制剂牵头亦无极佳结果，但牵头极低静脉注射氯法拉丰时ORR可将近44%，OS为10个月底。来那度酮极低危MDS对ESAs和HMA 放射治疗耐药持续性/难治时，可折衷梅那度酮，即便索科利夫卡锥体苯甲酸败北后，梅那度酮也可极佳耐受持续性，但在非del5q的MDS只有12%的红系减低，OS87个月底。HMA败北极低危 MDS之中，梅那度酮在del5q病人有较极低放射治疗重排数万人（40%），甚至可将近CR。极低静脉注射梅那度酮可游离33%HMA 难治MDS将近mCR。个案2有del5q克林，索科利夫卡锥体苯甲酸放射治疗有重排，虽有血细锥体内减低，但零碎细锥体内＜5％。序贯使用去磷酸化抑制剂由于HMA败北后或老年或身体平衡状态不佳者却是相关科学数据分析，因此可折衷换到用其他去磷酸化抑制剂放射治疗，但结果却是理想，如下文个案4表。小型数据分析看单单，索科利夫卡锥体苯甲酸败北后地西他丰放射治疗重排<30%，但这些数据分析对HMA耐药持续性下定义却是精确。索科利夫卡锥体苯甲酸和地西他丰功用组态有些微不同，证据预设索科利夫卡锥体苯甲酸只有放入DNA时才有放射治疗功用，与地西他丰功用组态有重叠。所有个案皆看单单，当第二种HMA序贯使用时，延长HMA放射治疗时间段可减低放射治疗重排。个案3便是HMA败北后如何为了让科学数据分析？病人男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极低危，赋予索科利夫卡锥体苯甲酸24个月底，无血液和细锥体内生物化学重排，复查病变可知20%零碎细锥体内，核型正常。病人PS 2，无体特异持续性，自组guadicitabine3期数据分析，对照组为极低静脉注射ARA-C。病人分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28天和时间段。放射治疗耐受持续性极佳，有一定病变减缓，无其他毒持续性。新去磷酸化抑制剂HMAs是首类可减低MDS结果的抑制剂，随后慢慢地单单现了新去磷酸化抑制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他丰与脱氧鸟苯甲酸结合，体内暴露时间段更加长，对新发AML和极低危 MDS有放射治疗功用。２期数据分析结果先期看单单对HMA败北后MDS有一定，毒持续性与规格HMAs重叠。新药ASTX727将锥体核巯基核苯甲酸脱氨复合质与地西他丰结合，可延长地西他丰稳定持续性，1期数据分析之中放射治疗HMA败北MDS，ORR32%。个案4便是HMA败北后如何为了让科学数据分析？病人女，70岁，诊断MDS-EB II，12时间段规格静脉注射索科利夫卡锥体苯甲酸放射治疗后丧失放射治疗重排，病人平衡状态不佳，外周血零碎细锥体内20%，赋予3时间段地西他丰20mg/m2 /d×5天放射治疗，病情无减低，月里1时间段极低静脉注射ARA-C后单单现难辨梭状芽锥体杆菌感染者，随后转换成为乳癌，WBC 140000/µL明显增多，外周血零碎细锥体内63%，Hb 6.8 g/dL，骨髓39×109 /L，赋予羧酸胍2000mg/d减低白细锥体内。特异持续性分析断定IDH2 R172K特异持续性，自组科学数据分析，分入恩西天极 100mg/d，28天和时间段放射治疗组，此时羧酸胍放射治疗已2周，因感染者抗菌素放射治疗。恩西天极放射治疗8时更WBC恢复正常，外周血零碎细锥体内4%，骨髓正常，放射治疗之中无变异综合征，不时仍须要输血，病变零碎细锥体内13%，多为髓系细锥体内，虽有病变异常，但亦有梨形和成熟粒细锥体内。HMA败北时继续检验很有前提，但都会断定新放射治疗各种因素。载体放射治疗IDH2和IDH1减缓剂恩西天极（AG-221）是施打为了让持续性的特异持续性IDH2减缓剂，IDH2特异持续性广布＜10%MDS，恩西天极对MDS有促变异功用，ORR40-50%，FDA批准其放射治疗具有IDH2特异持续性的发作AML。个案4病人自组3期数据分析，换到用IDH1减缓剂Ivosidenib放射治疗。虽然MDS伴IDH1/IDH2特异持续性个案有限，但减缓剂却可产生很极低的放射治疗重排数万人。有关恩西天极放射治疗MDS的数据分析仍在进；大之中。复制体减缓抑制剂MDS常有复制体基因特异持续性，基因型/表型和预后间有极佳关联持续性，因此是颇为理想的放射治疗各种因素。RNA复制减缓的毒持续性重排（主要是胸部毒持续性）在E7107的数据分析之中颇为明确，但H3B-8800（SF3B复合质调节剂）的数据分析之中却无法断定相关毒持续性。更进一步二项数据分析证实，TGFβ减缓剂luspatercept和sotatercept放射治疗IPSS-极低危MDS（ESA和HMAs难治）有很好的诊断活持续性。BCL2减缓Venetoclax （ABT199）是施打BCL2减缓剂，主要放射治疗慢持续性淋巴细锥体内乳癌，体外对极低危MDS的之前体细锥体内有促凋亡功用，与极低静脉注射抗生素或HMA牵头可适当放射治疗发作AML和MDS，对多线放射治疗病人ORR21%。Venetoclax牵头索科利夫卡锥体苯甲酸或地西他丰放射治疗老年初治AML，CR数万人61%。上述结果促进了venetoclax放射治疗HMA败北MDS的数据分析。多激复合质减缓Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻截Polo样激复合质、Akt和PI3激复合质活持续性。数据分析看单单可减低发作难治 MDS的病变零碎细锥体内，与最佳拥护放射治疗相比，可减低HMAs败北MDS病人的OS。病原体放射治疗病原体则都会PD-1/PD-L1和CTLA-4因素T细锥体内活化和抗病原体，PD-1和CTLA-4在 MDS过表将近，堪其是HMA败北后。因此有科学数据分析正在检验病原体则都会减缓剂放射治疗HMA败北MDS，如德瓦鲁类抑制剂、伊匹类抑制剂、纳武利堪类抑制剂 、阿替利莲类抑制剂和纳博利莲类抑制剂。索科利夫卡锥体苯甲酸和地西他丰挂钩病原体则都会化学键表将近，上述病原体单药或与HMAs牵头放射治疗MDS看单单了一定放射治疗活持续性，最后结果仍须要等待。新抗生素脂质体阿糖锥体苯甲酸和CPX-351已获FDA批准放射治疗神经性AML和MDS，能减低耐受持续性持续性和适当持续性，可折衷使用HMA败北MDS的放射治疗。其它放射治疗方式而为了依靠对HMAs的放射治疗重排，不宜折衷HMAs依靠放射治疗或自组来进；大抑制剂以抛开神经性耐药持续性， 有如那度酮对索科利夫卡锥体苯甲酸放射治疗重排丧失病人有放射治疗功用，但其他抑制剂暂无特别是在。篇章HMA败北后发作/难治MDS病人不宜折衷参加科学数据分析，同时赋予密切随访，因为无论放射治疗是否适当，都可通过拥护放射治疗减低病情，此外要与病人及其护理人员者详细讨论科学数据分析的细节，以减低病人放射治疗依从持续性。目之前有很多数据分析抑制剂使用HMAs败北 MDS的放射治疗，虽然一小看单单了放射治疗想像力，但大一小仍尚待实质持续性检验。HMA放射治疗败北MDS 病人的结果很顶多，居多放射治疗为了让，因此要加强二线HMA放射治疗管理制度，赋予无论如何的静脉注射和依靠放射治疗，但都会减低耐药持续性发生。HMA败北后不宜根据细锥体内生物化学和化学键学为了让实质持续性核心内容的载体放射治疗。零碎单单处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.