Blood：去甲基化治疗惨败后，MDS应如何治疗？

去底物药剂 （HMAs） 索科利夫卡肝细胞核生物碱和地西他临海是肾脏上皮细胞极其青光眼（MDS）的常规抗生素，极低毒 、可可借血液学加大（HI）和延长老年病变求生存，但不会去除莱卡，如不与胚胎发育干细肝细胞核GameCube（HSCT）为首亦不会日治时代愈MDS。临床实践中都，HMAs有抗生素化学反可不并能曾一度保持安定抗生素化学反可不的MDS 病变欠缺一半，通常只能保持安定6-24个年底，罹患难日治时代病变的求生存不长。西班牙Santini客座教授在BLOOD杂志以4份个案展开了对HMA不甘心MDS抗生素的详细阐述。个案1---无临床实验情况，如何抗生素HMA不甘心病变？（极低危MDS）病变女，70岁，IPSS中都危II MDS，伴多系上皮细胞极其（三体8和18%肾脏【BM】早期细肝细胞核，SRSF2和ASXL1变异），参与临床实验拒绝接受8生命期常规低剂量索科利夫卡肝细胞核生物碱+艾曲波帕抗生素，结果中都性粒细肝细胞核提高，炎症无加大，肾脏早期细肝细胞核轻度提高，病变无并发症，一般平衡状态好。早期随访发现外周血早期细肝细胞核4%，肾脏十分困难为30% 早期细肝细胞核。当时并无涉及临床实验，病变Sorror评分＜3，亦无归一化HLA供者。2个年底后，该病变显现出来严重影响炎症提高，拒绝接受半相合GameCube，GameCube前未抗生素，唯氟约拉临海+白消安+噻替派来程序中。GameCube成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无即可麦考酚甲基、环肝细胞核素和环磷酰酰抗生素。2个年底内，该病变血细肝细胞核计算恢复但会，肾脏内无早期细肝细胞核，Karnowsky评分90%。该病变HMA不甘心后十分困难为AML，以极低龄且疟疾未控制平衡状态下拒绝接受GameCube抗生素，其后赢得16个年底求生存。因此，很世人探讨GameCube在此类病变中都的抑制作用。个案2---无临床实验情况，如何抗生素HMA不甘心病变？ （极低危MDS）病变女，80岁，诊断MDS伴多系上皮细胞极其，三体8，4% BM早期细肝细胞核，IPSS INT-1，IPSS-R 中都危，常常即可病患。红细肝细胞核抑制作用于刺激剂（ESA）抗生素2个年底作废，假设不来日治时代，拒绝接受索科利夫卡肝细胞核生物碱100 mg/m2皮射3个年底，无HI，拒绝接受9个年底常规低剂量索科利夫卡肝细胞核生物碱抗生素，疟疾安定12个年底后Hb和ANC其后提高，疑为十分困难，肾脏穿刺及活检见肾脏上皮细胞极其减极低，但早期细肝细胞核未提高，细肝细胞核免疫细胞学见三体8，新的发现del5q，予亦同红素抗生素，Hb短暂但会后又即可病患抗生素。梅那度酰10mg/d抗生素6个年底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，炎症160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功较轻损害。极低高风险MDS糖尿病病变对ESAs抗生素有化学反可不即可要几周时时有，运用于HMA前至不算即可抗生素8周，HMA不甘心后要继续全面评核肾脏及细肝细胞核免疫细胞学，也许会有在此之后发现。曾一度HMAs抗生素较不算可借肾脏极低上皮细胞，极其莱卡上皮细胞使得靶向抗生素有了希望。HMAs抗生素管理机构HMAs抗生素中都即可开展管理机构以尽量避免抗生素不甘心，之外无论如何的药剂低剂量、运用于建议、评核时时有和恰当青霉素假设等。上记事中都的个案2早早地推定了抗生素不甘心。评核时时有MDS抗生素化学反可不的再次评核结果可不在常规低剂量地西他临海20mg/m2/d×5天 每4周，或索科利夫卡肝细胞核生物碱75mg/m2 /d×7天 每4周，至不算6生命期后，早早评核也许无法样品出也许显现出来的抗生素化学反可不，而HMAs抗生素化学反可不大以外在4－6生命期时赢得，也有也许更晚。早早停止抗生素可致抗生素化学反可不快速无法控制，其后HMAs抗生素通常作废。HMA抗生素期时有即可密切随访，通常只即可简单监测是不是其后时有发生严重影响血细肝细胞核提高和/显现出来早期细肝细胞核。肾脏评核时有隔≥6个年底，如有疑为十分困难可提前评核。低剂量和运用于建议虽然几种HMAs用量和运用于建议已开展过评核，但各研究课题得出的结果某种程度猜疑，且缺不算大型随机研究课题数据。加大HMA抗生素三线抗生素时，经验性将HMAs与其他药剂如组成员蛋白去与此相反酶抗病毒、来那度酰或细肝细胞核物为首，对结果并无显著加大抑制作用。目前有3期研究课题将HMAs与pevonedistat或venetoclax为首用作三线抗生素MDS。HMA青霉素假设即使HMA抗生素建议无论如何、施打足够，仍会时有发生抗生素不甘心：（1）原发青霉素：抗生素后无HI，十分困难为AML（＞20% BM早期细肝细胞核），或十分困难为更极低危MDS，或抗生素4-6生命期疟疾仍为安定，或肾脏极低上皮细胞且全血细肝细胞核提高；（2）继发青霉素：初始赢得抗生素化学反可不 （CR、mCR、PR、HI）并保持安定抗生素，无抗生素停摆或抗生素时有隔＞5周，显现出来上述任何展现出即为青霉素。无论是极低危还是极低危MDS，索科利夫卡肝细胞核生物碱或地西他临海抗生素可让显现出来青霉素，青霉素后抗生素世人有利于研究课题，但HMAs青霉素系统尚不恰当，如果去底物是HMAs主要抑制作用系统，就即可特别关注基因理解调控。DNA底物DNA去底物或极其底物方式与HMAs抗生素化学反可不缺不算涉及性，Santini客座教授忽视CMML地西他临海抗生素化学反可不可通过终端底物周边（DMRs）得出结论是青霉素或抗生素敏感。DMRs并非坐落于核糖体，而是坐落于增强子和基因时有周边，原发和继发HMA青霉素的基因理解免疫细胞学发生变化是不是完全一致全面性有利于确认。研究课题揭示，胚胎发育前体细肝细胞核（HPC）生命期静止与索科利夫卡肝细胞核生物碱原发青霉素有关，由整联蛋白a5频率途径内皮细胞，这也许成为抗生素抗病毒。HMAs即便合理也不会夺权莱卡胚胎发育，但可恢复极低变异负荷HPC的表征胚胎发育，主要是因为发生变化了HPC亚莱卡结构。核子酸激活酶和膜转运子受累也可受到影响HMA抗生素化学反可不，推测与核子酸-三磷酸排泄有关，进而导致地西他临海+肝细胞核生物碱脱氨酶抗病毒的分析工具。HMAs抗生素化学反可不和体变异90%的MDS赢得性体变异会受到影响基因理解免疫细胞学、驱动MDS病理生理学和HMA抗生素化学反可不/青霉素。TET2变异与DNA极其底物和HMA抗生素化学反可不涉及，但与OS无关。DNMT3A变异与去底物同时存在时数与HMA 抗生素化学反可不涉及，所以DNA底物数量是变异受到影响HMA诱因的原因。ASXL1变异可得出结论抗生素化学反可不不佳和OS，TP53变异同十分相似与所致结果涉及。10天的地西他临海抗生素可可借所有TP53变异个案的抗生素化学反可不，揭示HMA敏感也许与TP53动态损害有关。特异体变异不受到影响HMAs的抗生素决策，但可预设改用更强或极强的抗生素解决方案或是存在剪接体变异时改用特异性抗病毒抗生素。个案2有ASXL1变异，GameCube也许是最佳选取。抗生素化学反可不得出结论得出结论抗生素化学反可不和HMAs后求生存极为重要，可以缩减空无的起死回生性抗生素。最近有人驳斥HMA不甘心后得出结论结果的工具，即HMA后数学模型，包含６个变量：成年、一般平衡状态、复杂细肝细胞核免疫细胞学（＞3个极其）、肾脏早期细肝细胞核＞20%、炎症计算和病患缺不算。该数学模型虽已被确认，但分析工具尚不最常。该数学模型将HMA不甘心MDS病变分为极低危和极低危，中都位OS分作11.0和4.5个年底。HMA不甘心管理机构HMA不甘心后的抗生素选取并不多，推荐临床实验，如果没有涉及研究课题则改用反对抗生素、亦同红细肝细胞核抑制作用于药剂（ESAs）、HSCT、极低或抗生素抗生素、来那度酰和发生变化去底物药剂抗生素顺序。抗生素不甘心后开展在此之后抗生素决策时，必即可开展健全的临床检查、与病变和其保姆者合理咨询、恰当病变个人选取、态度和有意。最佳反对抗生素之外ESAs、亦同炎症抑制作用于药剂，可前提以外个案的生活数量级和求生存，特别适用作平衡状态差或有严重影响并发症病变。个案2成年虽大，但平衡状态好且坚定抗生素。HSCTMDS病变多超过70岁，有合并症且极其弱小，数小以外适合GameCube，即便供者选取更最常、程序中建议高风险较不算时亦如此，但HMA不甘心后唯HSCT的确可延长求生存。回顾性分析揭示，3年无罹患求生存领军为23.8%，但TP53变异者在HSCT后求生存较差、罹患较早，因此必即可权衡此类病变GameCube的高风险与获益。极低低剂量抗生素强AML十分相似抗生素用作HMA不甘心后MDS亦有华盛顿邮报，中都位求生存8.9个年底。近有研究课题华盛顿邮报，307例MDS，31 %IPSS极低危组成员，HMA不甘心后予以阿糖肝细胞核生物碱+蒽环类药剂（7+3）、中都极低低剂量阿糖肝细胞核生物碱或核子酸类似物抗生素，中都位OS 10.8个年底，ORR 41%。所致预后因素之外所致细肝细胞核免疫细胞学、成年≥65岁和中都低剂量阿糖肝细胞核生物碱，常规低剂量氮法拉临海抗生素HMA不甘心MDS时刺激性很大。抗生素抗生素HMA不甘心后抗生素肺部ARA-C抗生素未必优于反对抗生素，缺不算抗生素化学反可不，中都位OS为7.4个年底。ARA-C与其他药剂为首亦无较好结果，但为首抗生素氮法拉临海时ORR较宽44%，OS为10个年底。来那度酰极低危MDS对ESAs和HMA 抗生素青霉素/难日治时代时，可回避梅那度酰，即便索科利夫卡肝细胞核生物碱不甘心后，梅那度酰也可很好耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系加大，OS87个年底。HMA不甘心极低危 MDS中都，梅那度酰在del5q病变有较极低抗生素化学反可不领军（40%），甚至较宽CR。极低低剂量梅那度酰可可借33%HMA 难日治时代MDS约mCR。个案2有del5q莱卡，索科利夫卡肝细胞核生物碱抗生素有化学反可不，虽有血细肝细胞核提高，但早期细肝细胞核＜5％。序贯运用于去底物药剂由于HMA不甘心后或老年或身躯平衡状态不佳者缺不算涉及临床实验，因此可回避换用其他去底物药剂抗生素，但结果未必很好，如下记事个案4所示。小型研究课题揭示，索科利夫卡肝细胞核生物碱不甘心后地西他临海抗生素化学反可不人口为120人30%，但这些研究课题对HMA青霉素假设未必正确。索科利夫卡肝细胞核生物碱和地西他临海抑制作用系统有些微不同，迹象预设索科利夫卡肝细胞核生物碱只有插入DNA时则有抗生素抑制作用，与地西他临海抑制作用系统有隔开。所有个案以外揭示，当第二种HMA序贯运用于时，延长HMA抗生素时时有可提高抗生素化学反可不。个案3---HMA不甘心后如何选取临床实验？病变男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极低危，予以索科利夫卡肝细胞核生物碱24个年底，无血液和细肝细胞核免疫细胞学化学反可不，复查肾脏见20%早期细肝细胞核，核子型但会。病变PS 2，无体变异，投身guadicitabine3期研究课题，对照组成员为抗生素ARA-C。病变分入guadecitabine组成员，60mg/m2一共5天，皮射，每28天一生命期。抗生素耐受很好，有一定肾脏可抑制，无其他刺激性。在此之后去底物药剂HMAs是首类可加大MDS结果的药剂，随后日益显现出来了在此之后去底物药剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他临海与脱氧鸟生物碱相结合，体内暴露时时有更长，对新的发AML和极低危 MDS有抗生素抑制作用。２期研究课题结果初步揭示对HMA不甘心后MDS有一定，刺激性与常规HMAs隔开。新的药ASTX727将肝细胞核核子嘧啶核子生物碱脱氨酶与地西他临海相结合，可延长地西他临海安定性，1期研究课题中都抗生素HMA不甘心MDS，ORR32%。个案4---HMA不甘心后如何选取临床实验？病变女，70岁，诊断MDS-EB II，12生命期常规低剂量索科利夫卡肝细胞核生物碱抗生素后无法控制抗生素化学反可不，病变平衡状态不佳，外周血早期细肝细胞核20%，予以3生命期地西他临海20mg/m2 /d×5天抗生素，复发无加大，年中1生命期抗生素ARA-C后显现出来难辨梭状芽肝细胞核杆菌传染，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显剧增，外周血早期细肝细胞核63%，Hb 6.8 g/dL，炎症39×109 /L，予以氨基苯甲酸2000mg/d提高白细肝细胞核。变异分析发现IDH2 R172K变异，投身临床实验，分入恩西天极 100mg/d，28天一生命期抗生素组成员，此时氨基苯甲酸抗生素已2周，因传染抗菌素抗生素。恩西天极抗生素8都将WBC恢复但会，外周血早期细肝细胞核4%，炎症但会，抗生素中都无分化性疾病，常常仍即可病患，肾脏早期细肝细胞核13%，多为髓系细肝细胞核，虽有上皮细胞极其，但亦有梨形和成熟粒细肝细胞核。HMA不甘心时继续评核很有必要，也许会发现在此之后抗生素抗病毒。靶向抗生素IDH2和IDH1抗病毒恩西天极（AG-221）是低剂量选取性的变异IDH2抗病毒，IDH2变异见于＜10%MDS，恩西天极对MDS有亦同分化抑制作用，ORR40-50%，FDA首肯其抗生素具有IDH2变异的罹患AML。个案4病变投身3期研究课题，改用IDH1抗病毒Ivosidenib抗生素。虽然MDS伴IDH1/IDH2变异个案有限，但抗病毒却可产生很极低的抗生素化学反可不领军。有关恩西天极抗生素MDS的研究课题仍在开展中都。剪接体可抑制药剂MDS常有剪接体基因变异，基因型/基因型和预后时有有很好涉及性，因此是更为很好的抗生素抗病毒。RNA剪接可抑制的刺激性化学反可不（主要是嘴巴刺激性）在E7107的研究课题中都更为恰当，但H3B-8800（SF3B蛋白质调控剂）的研究课题中都却没有发现涉及刺激性。近期二项研究课题确认，TGFβ抗病毒luspatercept和sotatercept抗生素IPSS-极低危MDS（ESA和HMAs难日治时代）有很差的临床活性。BCL2可抑制Venetoclax （ABT199）是低剂量BCL2抗病毒，主要抗生素慢性淋巴细肝细胞核白血病，活体对极低危MDS的前体细肝细胞核有亦同凋亡抑制作用，与抗生素抗生素或HMA为首可合理抗生素罹患AML和MDS，对多线抗生素病变ORR21%。Venetoclax为首索科利夫卡肝细胞核生物碱或地西他临海抗生素老年初日治时代AML，CR领军61%。上述结果亦同进了venetoclax抗生素HMA不甘心MDS的研究课题。多转移酶可抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo十分相似转移酶、Akt和PI3转移酶活性。研究课题揭示可提高罹患难日治时代 MDS的肾脏早期细肝细胞核，与最佳反对抗生素相比，可加大HMAs不甘心MDS病变的OS。免疫细胞抗生素免疫细胞高级别PD-1/PD-L1和CTLA-4受到影响T细肝细胞核激活和抗免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表约，特别是HMA不甘心后。因此有临床实验刚刚评核免疫细胞高级别抗病毒抗生素HMA不甘心MDS，如德瓦鲁抗病毒、伊匹抗病毒、纳武利尤抗病毒 、阿替利珠抗病毒和帕博利珠抗病毒。索科利夫卡肝细胞核生物碱和地西他临海上调免疫细胞高级别小分子表约，上述抗体单药或与HMAs为首抗生素MDS揭示了一定抗生素活性，再次结果仍即可等待。新的抗生素脂质体阿糖肝细胞核生物碱和CPX-351已获FDA首肯抗生素继发AML和MDS，能加大抗性和合理性，可回避用作HMA不甘心MDS的抗生素。其它抗生素解决方案为了保持安定对HMAs的抗生素化学反可不，可不回避HMAs保持安定抗生素或投身协力药剂以克服继发青霉素， 如梅那度酰对索科利夫卡肝细胞核生物碱抗生素化学反可不无法控制病变有抗生素抑制作用，但其他药剂暂无显著。结语HMA不甘心后罹患/难日治时代MDS病变可不回避参加临床实验，同时予以密切随访，因为无论抗生素是不是合理，都可通过反对抗生素加大复发，此外要与病变及其保姆者详细咨询临床实验的细节，以提高病变抗生素依从性。目前有很多研究课题药剂用作HMAs不甘心 MDS的抗生素，虽然以外揭示了抗生素潜力，但大以外仍全面性有利于评核。HMA抗生素不甘心MDS 病变的结果不太好，鲜有抗生素选取，因此要加强三线HMA抗生素管理机构，予以无论如何的低剂量和保持安定抗生素，也许会提高青霉素时有发生。HMA不甘心可先根据细肝细胞核免疫细胞学和小分子学选取有利于空无的靶向抗生素。早期出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.